Общие сведения

Дефицит WNT4 – это редкое генетическое заболевание, которое поражает женщин и приводит к недоразвитию, а иногда и отсутствию матки и влагалища. Дефицит WNT4 вызван мутациями в гене WNT4. В крови обнаруживаются аномально высокие уровни андрогенов, которые могут инициировать и способствовать развитию мужских половых признаков. Это видно по мужскому типу роста волос на груди и на лице.

У женщин с этим генетическим дефектом грудь развивается, но у нее нет менструаций. Синдром Майера-Рокитанского-Кестера-Хаузера – родственный, но отдельный синдром. У некоторых женщин, которым изначально был поставлен диагноз MRKH, позже был обнаружен дефицит WNT4. У большинства женщин с синдромом MRKH нет генетической мутации в гене WNT4. Отсутствие начала менструального цикла может быть начальным клиническим признаком дефицита WNT4. Дефицит WNT4 может вызвать серьезные психологические проблемы, поэтому рекомендуется консультация.

Структура белка Wnt

Структура белков семейства Wnt напоминает руку. Роль большого пальца выполняет аминоконцевой домен, который состоит из пучка α-спиралей, стабилизированных пятью дисульфидными мостиками. «Указательный палец» представляет собой карбокси-концевой домен, содержащий две цепи, поддерживаемые шестью дисульфидными мостиками. «Ладонь» очень гибкая, обеспечивая конформационную гибкость белка. Кроме того, пальмитолеиновая жирная кислота ковалентно связана с «большим пальцем», что необходимо для взаимодействия с транспортными белками. Присоединение остатка жирной кислоты называется ацилированием и зависит от другой модификации области ладони: гликозилирования. Без него невозможно взаимодействие с транспортными белками и, как следствие, секреция.

Симптомы

Сообщений о случаях дефицита WNT4 очень мало, что затрудняет оценку исчерпывающего списка признаков и симптомов. Необходимо выявить больше случаев, чтобы получить лучший и более полный потенциальный спектр сопутствующих симптомов. Однако из случаев, которые были идентифицированы и с учетом механизма действия, были выявлены симптомы, которые были охарактеризованы как связанные с дефицитом WNT4:

• Прерывание менструального цикла (аменорея)
• Промежуточные гениталии (короткое влагалище, сильно недоразвитая матка или отсутствие матки), но нормальные признаки полового созревания, такие как развитие груди и волосы на лобке
• Бесплодие
• Трудности при попытке вступить в половую связь / боль во время полового акта
• Аномально высокий уровень андрогенов в крови (гиперандрогения)
• Акне и рост волос по мужскому типу, включая волосы на лице или груди (гирсутизм).
• Восприимчивость к инфекциям мочевыводящих путей и / или повышенная вероятность образования камней в почках.

Причины

Дефицит WNT4 – чрезвычайно редкое заболевание, которым страдают женщины. Точная причина до сих пор неизвестна из-за очень ограниченного числа случаев, представленных во всем мире. Однако известно, что это вызвано мутациями в гене WNT4.

WNT4 – это секретируемый белок, кодируемый геном WNT4, который находится на хромосоме 1. Основная функция этого гена – способствовать развитию женщин и подавление развития мужских черт. Ген WNT4 обеспечивает инструкции по производству определенного белка, ответственного за формирование женской репродуктивной системы, почек и нескольких гормональных желез.

Белок WNT4 важен для регуляции формирования Мюллерова протоков, также известных как парамезонефрические протоки, которые представляют собой структуры эмбриона, которые в конечном итоге будут развиваться в матке, фаллопиевых трубах, шейке матки и верхних отделах влагалища. Следовательно, этот белок необходим для развития яичников и яйцеклеток или яйцеклеток самок.

Как уже говорилось, это заболевание может быть вызвано мутацией в гене из-за спонтанного случайного события или может быть унаследовано как аутосомно-доминантный признак. Доминирующие генетические нарушения возникают, когда требуется только одна копия аномального гена, чтобы отразить его фенотипические качества.

По законам нормальной генетики аномальный ген может быть унаследован от обоих родителей, и риск передачи гена от пораженного родителя будущему потомству составляет 50%, независимо от пола потомства с учетом его доминантного имущество. Однако в этом случае невозможно унаследовать ген от матери, потому что они бесплодны, а значит, у них не может быть детей. Пока неизвестно, может ли эта мутация быть унаследована от отца или она вызвана новыми мутациями в гене.

Механизм действия Wnt на клетку

Традиционно механизмы действия Wnt на клетку делятся на:

• канонический (β-катенин-зависимый) путь, который контролирует программы экспрессии генов, связанные с детерминацией клеточной судьбы и морфогенеза;
• неканонические пути (независимые от β-катенина), которые регулируют полярность клеток, стимулируя реорганизацию цитоскелета и метаболизм кальция.

Канонический путь сигнала Wnt основан на стабилизации цитоплазматического белка-катенина (рис. 3). В отсутствие сигнала -цепь неактивна и быстро деградирует. Когда клетки активируются Wnt, скорость деградации -цепи снижается. Ускользая от деградации, -цепь накапливается в цитоплазме и проникает в ядро.

В ядре -катенин, захватив ядерные белки BCL9 и pygopus (Pygopus), взаимодействует с белками TCF / LEF, превращая их в мощные активаторы транскрипции. TCF / LEF – это многофункциональные белки, которые, обладая способностью избирательно связываться с определенными последовательностями ДНК и определенными активирующими белками, «решают», какие гены будут активированы сигналом Wnt. Было обнаружено, что связь между -chain и TCF4, необходимая для такой активации, может быть нарушена ресвератролом. Это говорит о том, что ресвератрол, флавоноид, содержащийся в кожуре черного винограда и полученном из него вине, можно использовать в качестве безвредного лекарства для подавления сигнала Wnt при раке.

Диагностика

Дефицит WNT4 – это врожденное заболевание, которое обычно остается незамеченным до подросткового возраста, когда начинается половое созревание и у людей с WNT4 не начинается менструация, что может привести к постановке этого диагноза в кабинете врача. Поскольку это состояние встречается крайне редко, дефицит WNT4 можно заподозрить только после обширной клинической оценки, подробного анамнеза пациента и выявления характерных симптомов. Эти симптомы включают отсутствие или недоразвитие матки и / или влагалища в сочетании с нормальными женскими наружными гениталиями.

Специальные методы визуализации, такие как ультразвук или магнитно-резонансная томография (МРТ), могут использоваться для просмотра изображений внутренних органов (матки, яичников и почек) для дальнейшего подтверждения дефицита WNT4. Кроме того, благодаря современной науке молекулярно-генетический анализ может обнаружить любые мутации в гене WNT4, чтобы подтвердить этот диагноз. Кариотип также может быть выполнен, чтобы исключить любые другие условия, поскольку он исследует целостность хромосомы в образце клеток. Женщина с дефицитом WNT4 будет иметь нормальный кариотип 46, XX, но могут возникнуть хромосомные аномалии.

Механизм. Патофизиология

WNT4 – это секретируемый белок, кодируемый геном WNT4, который находится на хромосоме 1. Исследователи обнаружили, что ген расположен на коротком плече (p) хромосомы 1, который обозначен (1p35). 1 указывает номер хромосомы, p указывает плечо и 35 указывает полосу, в которой мутация расположена на хромосоме. Точные функции белка гена WNT4 до конца не изучены, и необходимы дополнительные исследования, чтобы определить основной механизм действия, вызывающий симптомы, связанные с этим заболеванием.

Однако известно, что WNT4 представляет собой секретируемую молекулу, которая связывается с членами семейства рецепторов frizzled, чтобы регулировать транскрипцию генов-мишеней. Frizzled – это семейство атипичных рецепторов, связанных с G-белком, которые действуют как рецепторы в Wnt и других сигнальных путях. WNT4 продуцируется в соматических клетках яичников и активирует ген Dax1, который, как известно, усугубляет стероидогенный фактор 1 ядерного рецептора, который в конечном итоге ингибирует стероидогенные ферменты. WNT4 увеличивает экспрессию фоллистатина, что в конечном итоге подавляет формирование противотуберкулезного действия и поддерживает выживание половых клеток яичников.

Дефицит WNT4 присутствует при рождении, что означает, что он врожденный, но его нельзя диагностировать или идентифицировать до подросткового возраста, когда женщина достигает половой зрелости. Начало менструации у женщин происходит в период полового созревания, однако первичная аменорея или отсутствие менструации могут быть причиной того, что пациентка обращается к врачу, и именно здесь начинается диагностика.

Поскольку это состояние встречается крайне редко, диагноз дефицита WNT4 можно заподозрить только после обширной клинической оценки, подробного анамнеза пациента и выявления характерных симптомов. Эти симптомы включают отсутствие или недоразвитие матки и / или влагалища в сочетании с нормальными внешними гениталиями. Специальные методы визуализации, такие как ультразвуковая или магнитно-резонансная томография (МРТ), могут использоваться для просмотра изображений внутренних органов (матки, яичников и почек) для дальнейшего подтверждения дефицита WNT4. Кроме того, благодаря современной науке молекулярно-генетический анализ может обнаружить любые мутации в гене WNT4, чтобы подтвердить этот диагноз. Кариотип также может быть выполнен, чтобы исключить любые другие условия, поскольку он исследует целостность хромосомы в образце клеток. Женщина с дефицитом WNT4 будет иметь нормальный кариотип 46, XX, но эти хромосомы могут быть ненормальными.

Влияние передачи сигналов Wnt на клеточный цикл и пролиферацию клеток

Появляется все больше доказательств сложной взаимосвязи между каноническим сигнальным путем Wnt и клеточным циклом. Компоненты сигнального каскада Wnt действуют непосредственно на формирование митотического веретена. Напр., В модельном организме, который предпочитают молекулярные биологи, червь C elegans, передача сигналов Wnt индуцирует асимметрию митотического веретена, приводя к асимметричному распределению -catenin. Более того, передача сигналов Wnt сильно активируется в митозе, указывая тем самым, что «передача сигналов митотического Wnt» играет важную роль в организации программы клеточного деления и, таким образом, способствует пролиферации клеток.

Стволовые клетки в основном характеризуются двумя свойствами: способностью к самообновлению и дифференцировке в разные типы клеток. Эти процессы регулируются различными факторами роста, в том числе белками Wnt. Накопленные данные показывают, что путь передачи сигналов Wnt / β-catenin играет ключевую роль в поддержании плюрипотентности, а также в процессах репрограммирования соматических клеток. В то же время передача сигналов Wnt / β-catenin играет важную роль в процессе дифференцировки.

Дифференцировка и де-дифференцировка стволовых клеток также является предметом Нобелевской премии 2012 года (физиология и медицина): «Нобелевская премия по физиологии и медицине (2012): индуцированные стволовые клетки».

Было обнаружено, что добавление белка Wnt или, наоборот, ингибитора Wnt (небольшая молекула IWP2) снижает гетерогенность клеточной популяции. В этом случае образуются клетки со стабильно высоким уровнем синтеза Wnt или клетки с низким уровнем синтеза Wnt. Во время дифференцировки эмбриональные клетки с высоким уровнем синтеза Wnt в основном образуют энтодермальные и сердечные клетки, а с низким уровнем – в основном нейроэктодермальные клетки. Осознание того, что передача сигналов Wnt на ранних стадиях дифференцировки увеличивается, а на более поздних стадиях, наоборот, тормозит развитие сердца, позволило с помощью правильной стратегии использования малых молекул и механизмов передачи сигналов Wnt получить кардиомиоциты in vitro из индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток с недостижимой ранее эффективностью 98%.

Эпидемиология

Дефицит WNT4 не имеет конкретных эпидемиологических данных из-за его редкости. Выявленные более конкретные доказательства находятся в руках генетиков из-за их аутосомно-доминантного наследования и мутации, присутствующей на хромосоме 1. Однако нет никаких доказательств, демонстрирующих популяционные предпочтения, характер распределения, факторы риска, условия, окружающую среду и т.д.

Связанные расстройства и распространенные неправильные диагнозы

Дефицит WNT4 иногда может быть неправильно диагностирован, потому что есть другие состояния, которые вызывают очень похожие симптомы. Другое редкое состояние известно как синдром Майера-Рокитанского-Кустера-Хаузера (MRKH). Считается, что у женщин с дефицитом WNT4 MRKH был неправильно диагностирован из-за очень схожих признаков и симптомов, однако главное отличие состоит в том, что MRKH не имеет мутации в гене WNT4, хотя есть недоразвитие матки / влагалища и аменорея, если в норме функция яичников сохранена.

Синдром MRKH обычно является первым диагнозом, но при обширном генетическом тестировании и анализе изображений дефицит Wnt4 является правильным диагнозом. Кроме того, синдром нечувствительности к андрогенам – это редкое заболевание, при котором люди являются мужчинами генетически (46, XY), но не реагируют на андрогены. Этот синдром проявляется как интерсекс, потому что человек фенотипически женский и имеет все внешние фенотипы женщин, но генетически мужской, потому что его кариотип 46, XY.

Лечение и профилактика

Поскольку WNT4 является врожденным заболеванием и передается по аутосомно-доминантному типу, профилактики нет. Поскольку одним из основных признаков дефицита WNT4 является отсутствие матки, зачатие невозможно. Однако могут быть доступны другие формы зачатия, поскольку у них есть функциональные яичники, но поскольку это заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, для предотвращения переноса генов можно предложить генетическое тестирование.

С другой стороны, лечение все еще находится в стадии разработки, поскольку сообщается о небольшом количестве случаев, и в этих случаях серьезность диагноза различна. Однако, как вы знаете, лечение дефицита WNT4 нацелено на конкретные симптомы, которые каждый человек испытывает индивидуально. Однако лечение потребует усилий команды специалистов, таких как педиатры, терапевты, гинекологи, нефрологи, эндокринологи, урологи, психиатры и многих других.

• Психологическая помощь
• Генетические тесты
• Антибиотики для лечения рецидивирующих и частых ИМП
• Безоперационные методы, такие как бужирование, для увеличения глубины влагалища до желаемой длины
• Вагинопластика – это операция по созданию искусственного влагалища.

Прогноз

В связи с редкостью заболевания данные прогноза пока не определены. Однако, исходя из того, что известно, женщина, у которой диагностирован дефицит WNT4, может иметь потенциал прожить долгую жизнь. Однако этот диагноз приводит к бесплодию, трудностям при половом акте, рецидиву камней в почках и т.д., что может означать, что поддержание хорошего качества жизни может быть затруднено. Таким образом, трудности с принятием этого диагноза могут потребовать обширного консультирования и групповой терапии, чтобы принять и приспособиться к другому образу жизни.

Поделиться ссылкой: